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近日，日本曝出明星抗癌藥Opdivo出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的新聞，給最近大熱的免疫藥物PD-1澆了一盆涼水。

此次涉事的PD-1藥物為百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下俗稱“O藥”的納武利尤單抗注射液（nivolumab injection）——Opdivo，在中國(guó)商品名為歐狄沃。2014年7月，Opdivo成為全球第一個(gè)獲批上市的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

2018年6月15日，CFDA正式批準(zhǔn)O藥在中國(guó)上市，這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的PD-1抑制劑，用于治療部分非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

01 “O藥”副作用致死？

先來(lái)看下什么事。5月9日，日本共同社報(bào)道，據(jù)日本厚生勞動(dòng)省（PSEHB）安全司司長(zhǎng)通知，根據(jù)上市后藥物不良反應(yīng)案例的積累，為引起醫(yī)療保健專業(yè)人員等的關(guān)注，Opdivo包裝說(shuō)明書進(jìn)行了更改，在“臨床顯著不良反應(yīng)”項(xiàng)目中增加了“垂體功能障礙（CTCAE 4級(jí)以上或皮質(zhì)醇小于4.0μg/dL的嚴(yán)重病例）”的描述。

據(jù)報(bào)道，已有11例垂體功能障礙與Opdivo存在因果關(guān)系，包括3例黑色素瘤和8例非小細(xì)胞肺癌患者，2018年11月7日，有一例非小細(xì)胞肺癌死亡病例。

Opdivo在日本的所有者小野制藥株式會(huì)社（Ono）在5月10號(hào)發(fā)表聲明回應(yīng)了這一事件，“盡管Opdivo導(dǎo)致該事件的機(jī)制尚不清楚，但ONO認(rèn)為由于其增強(qiáng)免疫應(yīng)答的作用，不能排除Opdivo施用引起該事件的可能性。”

簡(jiǎn)單歸納總結(jié)一下企業(yè)方的觀點(diǎn)：這些患者并不一定是因?yàn)镺pdivo發(fā)生了副作用反應(yīng)，但可能有一定的關(guān)系。

對(duì)于此次發(fā)生的腦垂體炎副作用在中國(guó)的情況，BMS中國(guó)方面回復(fù)21新健康稱：

腦垂體炎作為罕見不良反應(yīng)，已在全球及中國(guó)獲批適應(yīng)癥產(chǎn)品說(shuō)明書中標(biāo)明，用以提醒醫(yī)療專業(yè)人士發(fā)現(xiàn)并及時(shí)采取相應(yīng)措施?？傮w而言，相較于化療，腫瘤免疫治療的安全性及耐受性良好。

2018年6月，歐狄沃（Opdivo）在中國(guó)獲批用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。截至目前，在中國(guó)衛(wèi)生監(jiān)管部門所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥范圍內(nèi)，未獲悉類似潛在不良事件。

據(jù)BMS稱，Opdivo目前已在全球超過65個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲得批準(zhǔn)，使用患者超過30萬(wàn)。作為目前在非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的PD-1抑制劑，歐狄沃將晚期非小細(xì)胞肺癌患者的五年生存率由過去的不到5%提高到了16%。

21新健康查閱了美國(guó)食品和藥物管理局FDA批準(zhǔn)Opdivo時(shí)的不良反應(yīng)表述，由于nivolumab（即Opdivo）在美國(guó)獲批了多個(gè)適應(yīng)癥，列舉幾個(gè)如下：

2016年5月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab用于霍奇金淋巴瘤。最常見（報(bào)告至少20％）不良反應(yīng)是疲勞、上呼吸道感染、咳嗽、發(fā)熱和腹瀉。其他常見不良反應(yīng)（報(bào)告至少10％）包括皮疹、瘙癢、肌肉骨骼疼痛、惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、周圍神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛、呼吸困難、輸液相關(guān)反應(yīng)、甲狀腺功能減退或甲狀腺炎。

其他免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)發(fā)生在1％至5％的患者中，包括皮疹、肺炎、肝炎、甲亢和結(jié)腸炎；21％的患者報(bào)告了嚴(yán)重的不良反應(yīng)；1％至3％的患者中有嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肺炎、胸腔積液、發(fā)熱、輸液相關(guān)反應(yīng)和皮疹。

2017年2月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。最常見的不良反應(yīng)是疲勞、肌肉骨骼疼痛、惡心和食欲減退。14名患者死于疾病進(jìn)展以外的原因，其中4名死于肺炎或因nivolumab引起的心血管衰竭。不良反應(yīng)導(dǎo)致17％的患者停用劑量。

2018年8月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab用于轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的三線治療，也就是中國(guó)獲批的適應(yīng)癥。在245名患者中，最常見（≥20％）的不良反應(yīng)是疲勞、食欲減退、肌肉骨骼疼痛、呼吸困難、惡心、腹瀉、便秘和咳嗽。nivolumab在10％的患者中停止了不良反應(yīng)，25％的患者至少有一次因不良反應(yīng)而停藥。45％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見（≥2％）的嚴(yán)重不良反應(yīng)是肺炎、呼吸困難、胸腔積液和脫水。

02 網(wǎng)紅“PD-1”

O藥是近年來(lái)不折不扣的“網(wǎng)紅”抗癌藥之一，其高關(guān)注度也讓這次副作用事件充滿爭(zhēng)議。

O藥與其所屬的PD-1抗體類藥物，是近年來(lái)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最熱門的免疫治療，也是最具前景的研究方向之一。

不同于傳統(tǒng)藥物的治療邏輯，免疫療法并不直接殺傷癌細(xì)胞，其作用對(duì)象是免疫細(xì)胞，主要靠激發(fā)或調(diào)動(dòng)人體自身的免疫系統(tǒng)，動(dòng)員免疫細(xì)胞進(jìn)行抗癌。

打個(gè)比方，人體自身的免疫系統(tǒng)其實(shí)很強(qiáng)大，本是可以自動(dòng)識(shí)別癌細(xì)胞然后進(jìn)行攻擊的。但癌細(xì)胞會(huì)狡猾地偽裝自己，以逃過免疫細(xì)胞的監(jiān)控，讓免疫系統(tǒng)“踩剎車”。免疫療法的基本邏輯就是用別的辦法讓免疫細(xì)胞松開剎車，繼續(xù)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。

但由于在人體正常組織里激活了免疫機(jī)制起效，在此過程中也有可能調(diào)動(dòng)不針對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)而導(dǎo)致攻擊正常細(xì)胞，就會(huì)對(duì)正常的組織、器官有影響，引發(fā)炎癥等副作用。比如出現(xiàn)肺炎的副作用是因?yàn)榉尾棵庖呒?xì)胞太強(qiáng)大了，導(dǎo)致肺部細(xì)胞出現(xiàn)一些損傷，腦垂體炎也是類似的機(jī)制。這類的反應(yīng)即為“免疫相關(guān)不良事件”（immune-related adverse events，irAE）。

除了大家熟知的PD-1，另一個(gè)“網(wǎng)紅”CAR-T也是免疫療法的一種。

目前，免疫治療的研究熱點(diǎn)包括三類：腫瘤疫苗、過繼細(xì)胞免疫療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

腫瘤治療性疫苗以2010年4月FDA批準(zhǔn)的全球首個(gè)用于治療前列腺癌的Provenge為代表，也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細(xì)胞免疫療法。2017年1月，中國(guó)三胞集團(tuán)以8.19億美元收購(gòu)Valeant旗下生物醫(yī)藥公司Dendreon100%股權(quán)，成為Provenge的擁有者。

過繼細(xì)胞免疫療法包括嵌合抗原受體修飾（CAR）的T細(xì)胞療法、TCR療法、TIL療法等。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑以目前上市的PD-1抑制劑（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制劑（Tecentriq）和CTLA4抑制劑（Yervoy）為代表；據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，2020年全球免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)規(guī)模為350億美元。

2018年10月1日，年度諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布，獲獎(jiǎng)?wù)呤敲庖忒煼I(lǐng)域的兩位“大牛”：美國(guó)的詹姆斯？艾利森（James Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo），獲獎(jiǎng)理由是表彰二位在腫瘤免疫領(lǐng)域（PD-1）做出的貢獻(xiàn)。

本庶佑即為是發(fā)現(xiàn)Opdivo的大功臣。他首次發(fā)現(xiàn)PD-1是激活T淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)基因，其后研究揭示了PD-1是免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，為后續(xù)進(jìn)一步成功發(fā)展PD-1抗體奠定了基礎(chǔ)，其中包括納武單抗以及派姆單抗。從1996年到2016年，小野制藥與本庶佑共同申報(bào)了8項(xiàng)關(guān)于PD-1、PD-L1或PD-L2的專利，并在2014年4月把PD-1抑制劑（nivolumab）推向可用于臨床治療的藥物。

2011年，百時(shí)美施貴寶與小野制藥株式會(huì)社簽署合作協(xié)議，獲得在全球（除日本、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣之外）開發(fā)和上市nivolumab的特許權(quán)，小野制藥當(dāng)時(shí)保留了對(duì)該單抗的所有權(quán)。

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03 警惕新型“副作用”

PD-1能成為網(wǎng)紅，當(dāng)然肯定是有療效的，不然各家藥企也不會(huì)研發(fā)扎堆、上市就打價(jià)格戰(zhàn)。

本庶佑本人對(duì)PD-1療效給出了高度肯定，“我們現(xiàn)在幾乎已經(jīng)站在了打開治療腫瘤的通道大門之前，很快就可以發(fā)現(xiàn)能夠治療腫瘤、類似盤尼西林的藥物。PD-1的發(fā)現(xiàn)，跟在傳染性疾病或細(xì)菌性疾病領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)了青霉素一樣重要。也許在接下來(lái)的二十年里，癌癥將不再是人類的一個(gè)主要死因。”

但與此同時(shí)，PD-1也不是萬(wàn)能神藥，藥物都有副作用，只是比例、程度不同；免疫療法的副作用一直存在，腦垂體炎也是業(yè)內(nèi)早有認(rèn)知的副作用。

5月19日，在第二屆百濟(jì)神州實(shí)體腫瘤高峰論壇上，百濟(jì)神州高級(jí)副總裁汪來(lái)也回應(yīng)了這一問題，“PD-1對(duì)于腦垂體方面的影響早有披露，這個(gè)嚴(yán)重副作用的發(fā)生率很低。PD-1會(huì)激發(fā)自身免疫的反應(yīng)，而自身免疫激發(fā)之后在不同組織里會(huì)對(duì)自身器官有一定影響?，F(xiàn)在大家對(duì)于PD-1抗體產(chǎn)生的毒副作用有越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)，能及早治療、干預(yù)，比如用一些激素基本上都能把它控制住。”

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師王潔教授說(shuō)，在肺癌領(lǐng)域，發(fā)病率、死亡率在國(guó)內(nèi)都居首位，是最具有挑戰(zhàn)性之一的瘤種。“非常幸運(yùn)，肺癌無(wú)論在靶向治療還是免疫治療上都一路高歌，在一些特殊的亞型里更是屢戰(zhàn)屢勝。但在這樣的情形之下，一定要冷靜。”王潔認(rèn)為，說(shuō)免疫治療是“神藥”，從某種角度來(lái)說(shuō)未必不可，因?yàn)樗鼘?shí)現(xiàn)了一種對(duì)病人可能傷害比較小的治療。“免疫治療的五年生存率數(shù)據(jù)比以往傳統(tǒng)治療方式翻了幾倍，但還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，如果不加篩選去做治療，客觀緩解率只有10%—20%。免疫治療在不同階段涵蓋的因素是不一樣的，應(yīng)該組合起來(lái)建立一個(gè)體系，在臨床研究設(shè)計(jì)的時(shí)候，應(yīng)該真正設(shè)計(jì)出能夠解決我們中國(guó)患者問題的方案。”

同時(shí)，廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國(guó)胸部腫瘤協(xié)作組（CTONG）主席吳一龍教授強(qiáng)調(diào)了副作用的風(fēng)險(xiǎn)：

“第一個(gè)問題是免疫治療為什么熱起來(lái)？首先免疫治療跟過去的治療有一個(gè)非常大的不同點(diǎn)，就是泛瘤種，幾乎所有的瘤種都可以試一試。泛瘤種在中國(guó)每年幾百萬(wàn)，每個(gè)腫瘤都有希望用到，熱度就起來(lái)了。

“第二，在免疫治療中，一部分病人是可以治愈的，過去完全不可能治愈的肺癌，現(xiàn)在五年生存率有16%。原本老百姓心目中的不治之癥，現(xiàn)在有五分之一的稻草，是不是就熱起來(lái)了？

“但是要看到，五分之一的病人能獲益，也就是有五分之四的病人是不能獲益的，也就是說(shuō)大部分病人還是不能從免疫治療得到好處。這意味著病人家屬對(duì)免疫治療的期望值不能太高，不能說(shuō)用下去一定有效。如何解決問題，是我們的任務(wù)，怎么把五分之一的有效率提升為變成五分之四，這是我們未來(lái)一段時(shí)間的工作。

“另外，免疫治療跟過去的治療方法副作用是不一樣的，比較低，可以接受。但是免疫治療帶來(lái)一些我們見都沒見過的副作用，這一點(diǎn)必須引起大家警惕。坐立不安，原來(lái)只有在精神病才看到，而現(xiàn)在免疫治療帶來(lái)了這樣的問題。剛剛公布的垂體炎，以前就沒有見過。所以我們期望值不能太高，還要警惕它的副作用。

“因此我們?cè)趯W(xué)術(shù)推廣免疫治療時(shí)強(qiáng)調(diào)，要非常慎重地使用，而且我們必須培養(yǎng)一批醫(yī)生意識(shí)到這個(gè)并發(fā)癥、并會(huì)處理，這樣才安全。只有一定的熱度再加上一定的理性，兩者結(jié)合，才能讓免疫治療發(fā)揮更大的作用。”

回看國(guó)內(nèi)目前競(jìng)爭(zhēng)得如火如荼的PD-1格局，加上快要獲批的恒瑞，目前國(guó)內(nèi)上市的PD-1單抗藥物即將達(dá)到5家，此前4個(gè)分別是進(jìn)口的BMS旗下Opdivo（歐迪沃）、默沙東的Keytruda（可瑞達(dá)），和國(guó)產(chǎn)的君實(shí)生物（拓益）和信達(dá)生物（達(dá)伯舒），緊隨其后的還有尚未獲批的百濟(jì)神州。

相較于其他幾家PD-1單抗，恒瑞的卡瑞利珠單抗關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)以及藥物與可瑞達(dá)/歐迪沃臨床數(shù)據(jù)對(duì)比中，臨床獲益是確定的，但業(yè)內(nèi)討論比較多的是其皮膚毛細(xì)血管增生不良反應(yīng)，這是其他家沒有出現(xiàn)過的新的不良反應(yīng)。

據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)，2022年全球腫瘤治療市場(chǎng)將達(dá)到1920億美元，其中PD-1/ PD-L1貢獻(xiàn)接近300億美元，到2022年，Opdivo、Keytruda、Tecentriq的銷售額將分別達(dá)到99.12億、95.09億和49.37億美元，位列全球藥品銷售的第3、4和18位。

從目前在國(guó)內(nèi)銷售情況看，上海醫(yī)藥為O藥和K藥的全國(guó)總代理商，據(jù)其2018年三季報(bào)，截至報(bào)告期末，Opdivo銷售收入為1.9億元，Keytruda分銷收入為1.5億元。

君實(shí)2018年報(bào)顯示，營(yíng)收292.76萬(wàn)元，同比下降94.63%。研發(fā)支出5.38億元，同比增長(zhǎng)近一倍。銷售和渠道支出2030.4萬(wàn)元。2018年下半年開始，公司新組建了超過200人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，為抗PD-1單抗拓益的上市做商業(yè)化準(zhǔn)備。君實(shí)2019年一季報(bào)營(yíng)收7907萬(wàn)元，主要來(lái)自于特瑞普利單抗的銷售，這也是開售一個(gè)月的銷售額。

扎堆上市的PD-1是療效、價(jià)格、產(chǎn)能、適應(yīng)癥、渠道和營(yíng)銷能力的競(jìng)爭(zhēng)，更是安全、副作用的競(jìng)爭(zhēng)。怎么拿下中國(guó)市場(chǎng)，讓更多患者獲益，仍舊路漫漫。

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 盧杉